中山大学孙逸仙纪念医院揭示膀胱癌淋巴转移关

中山大学孙逸仙纪念医院揭示膀胱癌淋巴转移关

时间:2020-01-23 08:26 作者:admin 点击:
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  光明网讯(记者雷爱侠)林天歆教授是中山大学孙逸仙纪念医院副院长兼泌尿外科副主任,也是医院主管科研的院长。现任中华医学会泌尿外科学分会副秘书长,广东省医学泌尿外科学分会候任主任委员。是2018年国家杰出青年基金获得者,并获得过“科技部中青年科技创新领军人才”、“教育部新世纪人才”和“珠江学者特聘教授”和“广东省医学领军人才”称号,获教育部科技进步奖一等奖(第二负责人)、广东省科技进步奖一等奖(第二负责人)和中华医学会泌尿外科分会郭应禄泌尿外科青年医师奖。

  林天歆教授在表观遗传调控膀胱癌、前列腺癌进展、转移机制等研究领域成果突出。自2005年起承担各类科研基金23项,其中国家杰青基金1项、国家自然科学基金重点项目1项、面上项目4项、教育部新世纪优秀人才计划项目1项、广东省自然科学基金重点、重大专项3项等。先后在European Urology, Journal of Clinical Investigation、Clinical Cancer Research、NatureCommunication等高水平杂志发表论文60余篇。

  临床方面,林天歆教授和黄健教授一起,牵头开展国内最早的腹腔镜膀胱根治性切除-原位回肠新膀胱术(LRC)系列研究,建立了男性、女性、单孔、3D腹腔镜膀胱根治性切除术术式,证明与开放性手术相比,腹腔镜膀胱根治性切除术具有创伤小、出血少、恢复快、并发症少等优点,并证实LRC在肿瘤根治效果、排尿、控尿及性功能与开放性手术相当。

  膀胱癌是我国男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤,淋巴转移是膀胱癌患者预后不良的最重要因素之一。十多年来,林天歆教授团队立足于国内工作,就“如何提高膀胱癌淋巴转移治疗效果”这一临床问题,开展了系列临床与基础研究。

  对于侵犯到肌层膀胱癌,膀胱根治性切除加上盆腔淋巴清扫是治疗的金标准,但是以往采用的开放性手术存在创伤大、并发症多、容易损伤控尿神经引起术后尿失禁、容易损伤勃起神经导致性功能障碍等不足。黄健教授/林天歆教授团队在国内最早/国际同步创立腹腔镜及单孔腹腔镜盆腔淋巴结清扫联合根治性膀胱切除手术方法(Chin Med J,2008;J Endourol. 2011,)。与开放手术相比,其团队创立的微创技术具有创伤小、并发症少、术后具有较好控尿功能和性功能的优点。

  黄健教授/林天歆教授团队在建立标准淋巴结清扫术式的基础上,设计根治性膀胱切除中远期肿瘤学效果的队列研究(Eur Urol, 2010,泌尿领域排名第一杂志,IF:17.58),在国际上首次证实腹腔镜盆腔淋巴结清扫联合根治性膀胱切除的疗效,奠定了该手术的地位并写入中国膀胱癌诊治指南,并被收录入中国泌尿外科名家经典术式及世界腔镜泌尿外科大会国际继续教育课程。项目组完成的各种膀胱癌微创诊疗技术至今已在全国除西藏外的30个省、市、自治区(含香港、澳门)的一百多家三甲医院推广应用,取得良好的社会效益。

  黄健教授/林天歆教授团队设计了前瞻性随机对照研究(Br J Cancer,2014,IF;6.2),证明该技术在保护患者性/控尿功能的同时,缩短了手术时间,减少了手术出血量,加快手术后恢复,并且不会增加手术切缘阳性率和术后复发率,为该技术在临床的推广提供了高级别的循证医学证据。

  其团队还率先开展了机器人膀胱根治性切除-淋巴清扫术,并牵头中国膀胱癌联盟编写了《中国机器人辅助根治性膀胱切除术专家共识》,提高了我国机器人手术水平。团队建立了膀胱癌淋巴转移术前预测模型,并提出淋巴转移CT/MRI诊断新标准,为术前个体化治疗制定了指导方案。

  手术前淋巴转移分期的精准确定决定着新辅助化疗方案及术中淋巴清扫范围。目前采用CT/MRI等影像学手段所制定的膀胱癌术前淋巴转移的传统标准是淋巴结短径超过10mm。但这种方法的诊断准确率低于50%,从而导致治疗策略选择存在很大的偏差,影响患者的预后。因此,如何提高盆腔淋巴结转移的影像学诊断的精准性是临床上迫切需要解决的难题。

  林天歆教授通过对阳性淋巴结特征的研究,提出了膀胱癌盆腔淋巴转移诊断新标准(即大小>6.75mm,形态边缘毛刺、环形强化、内有坏死),使诊断敏感性提高约30%(Chinese Journal of Cancer, 2018, 唯一通讯作者),为术前开展新辅助化疗和制定盆腔淋巴清扫手术范围提供科学依据,大大降低了过度治疗和治疗不足的风险。

  对于CT/MR无法诊断的淋巴转移(微转移),能否根据原发肿瘤临床影像特征预测其发生淋巴转移风险?林天歆教授基于影像学原始数字化数据创新性地建立了膀胱癌淋巴转移预测模型,其团队通过对膀胱癌患者的CT图像的原始数字化数据进行大数据统计学分析,建立了由9个影像学特征组成的影像组学数学模型,并将该数学模型与临床分期相结合构建了一个膀胱癌术前淋巴转移的复合预测模型。经过多中心验证,该模型对膀胱患者淋巴转移的预测准确性为90.1%,对临床诊断无淋巴转移的亚组(cN0)的病人的预测准确性为88.1%。该模型的准确性明显优于传统影像学手段,尤其是对于cN0患者,也就是传统影像学认为阴性的这组病人,仍可分成高危组和低危组,高危组进行扩大淋巴清扫、低危组进行局部淋巴清扫,达到理想的预测效能(Clin Cancer Res, 2017, IF:10.199),为膀胱癌患者术前制定淋巴清扫的方案提供科学依据。在此基础上,其团队建立了膀胱癌淋巴转移的MR影像组学模型(EBiomedicine,IF:6.183)和基因组学模型(EBiomedicine,IF:6.183),进一步提高了膀胱癌淋巴转移的预测准确性。并开始进行前瞻性研究,有希望改变膀胱癌治疗的指南。

  发现膀胱癌化疗耐药的新机制,为开发提高化疗敏感性新型药物奠定了理论基础。膀胱癌淋巴转移一旦超出盆腔范围或者出现远处脏器的转移,手术治疗就无法达到根治效果。化疗是治疗转移性膀胱癌的标准,但有40-45%的患者化疗不敏感,其他开始敏感患者经过平均9个月也会发生继发耐药,林天歆教授团队针对膀胱癌化疗耐药进行深入研究,发现肿瘤干细胞(CSCs)是膀胱癌耐药和复发的关键因素之一,在非干细胞的肿瘤中,有一个长链非编码RNA (lnc-LBCS)通过募集hnRNPK-EZH2复合物转录抑制SOX2表达,导致CSCs的干性下降,化疗敏感性增加,化疗后细胞死亡。但肿瘤干细胞中缺乏lnc-LBCS对SOX2的抑制,肿瘤干细胞在化疗中存活下来,导致肿瘤的复发。因此靶向导入lnc-LBCS,我们的工作有望成为提高化疗敏感性的新治疗方式。(Clin Cancer Res , 2018, IF:10.199,)。

  阐明膀胱癌转移的新机制并鉴定出VEGF-C抗体治疗的预测标记物,为膀胱癌靶向治疗提供科学依据。

  对于发生远处转移的膀胱癌,除了化疗外,靶向治疗和免疫治疗是新的方向和希望,血管内皮生长因子C (VEGF-C)是膀胱癌淋巴转移的关键因子,美国已经开始采用VEGF-C单抗治疗转移性膀胱癌的一期临床研究,但是,VEGF-C的上游调控机制不清楚,且缺乏预测VEGF-C疗效的指标。林天歆教授团队发现:长链非编码RNA BLACAT2(引导WDR5对VEGF-C启动子的H3K4me3修饰)促进VEGF-C转录和表达,导致膀胱癌淋巴转移;同时证明,BLACAT2过表达患者对VEGFC单抗治疗效果更好(J Clin Invest, 2018, IF:13.2)。该研究为膀胱癌淋巴转移提供系统性的解决策略。

  此外,林天歆教授进一步发现有部分低表达 BLACAT2 的膀胱癌患者也能发生淋巴转移,这提示其他不同的机制调控淋巴转移。我们发现除了肿瘤细胞可以分泌VEGF-C促进膀胱癌淋巴转移之外,肿瘤微环境的肿瘤相关巨嗜细胞(Tumor associate macrophage,TAM)也可以分泌VEGF-C促进膀胱癌淋巴转移,并阐明长链非编码RNA LNMAT1通过诱导CCL2募集TAMs促进膀胱癌淋巴转移的关键分子机制,对于在膀胱癌淋巴转移中潜在治疗靶点的临床干预具有重要意义(Nat Commun, 2018, IF:12.353)。

  以上系列研究为膀胱癌淋巴转移提供了更为有效的诊断、预测和治疗方法和潜在干预靶点,有效推动膀胱癌个体化治疗的进程,具有重要的科学价值和社会效益。(雷爱侠)

[责编:石佳]

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